a mutação

A descoberta de que era a Transtirretina (na altura conhecida também como Pré-Albumina) que estava na origem da PAF deve-se a Pedro Pinho Costa, investigador do Centro de Estudos de Paramiloidose, que em 1978 descobriu que era esta a substância que compunha os depósitos de amilóide. A razão pela qual esta proteína, que todos nós temos em circulação, adquiria um comportamento patológico nos doentes com Paramiloidose, começou a ser explicado quando em 1984, Maria João Saraiva descobriu que a Transtirretina (TTR) dos pacientes portugueses tinha uma minúscula alteração em relação à TTR normal. Tratava-se da troca de um aminoácido por outro, de uma Valina por uma Metionina na posição 30 (V30M) da sequência de 127 aminoácidos da proteína. Uma alteração que reflectia a troca também de uma única molécula, um nucleótido, no gene que codificava a TTR e que está localizado no cromossoma 18.
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animação: O erro genético da PAF
narração: Prof. Jorge Sequeiros

Normalmente a TTR é uma proteína solúvel que circula no sangue na forma de um tetrâmero, composto por 4 subunidades (monómeros) idênticas, e que faz o transporte de Vitamina A e de Tiroxina (T4). Mas quando a mutação V30M está presente, o tetrâmero torna-se instável e dissocia-se em monómeros que, uma vez livres, têm tendência a formar agregados que se depositam nos tecidos na forma de fibras de amilóide. Estes depósitos aparecem em vários locais do corpo mas são particularmente lesivos dos nervos periféricos, que fazem a ligação entre o Sistema Nervoso Central e a periferia .

A mutação V30M foi a primeira mutação patológica e amiloidogénica descoberta da TTR e foi identificada por estudos bioquímicos através da sequenciação de fibras extraídas de doentes. Depois disso, e com o avanço da genética molecular, a identificação de mutações tornou-se mais fácil e neste momento conhecem-se mais de 100 mutações que afectam a estabilidade da TTR, algumas com quadros clínicos semelhantes à PAF. A V30M continua a ser a  mutação mais comum da TTR e a única que aparece em grandes focos de doentes.

mais informações sobre a TTR (em inglês)